Tiểu luận tổng hợp hữu cơ Tổng hợp Pumilitoxin C - Tổng hợp (-)Epothilone A

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC –– & —— Giáo viên hướng dẫn : ThS TỪ MINH THẠNH Sinh viên thực hiện : NGUYỄN NGỌC LỤA Lớp : Hóa 4C MỤC LỤC Chương I : TỔNG HỢP PUMILITOXIN C ôôô TỔNG QUAN Giới thiệu về Pumiliotoxin C Tên IUPAC là (2S,4aR,5R,8aS)-5-metyl-2-propyldecahydroquinolin Khối lượng phân tử : 195,344300 (g/mol) Công thức phân tử: C13H25N Công thức cấu tạo: Dược lý và ứng dụng From Wikipedia, the free encyclopediaJump to: navigation , searchPumiliotoxin A: R = –HPumiliotoxin B: R = –OHPumiliotoxin 251DPumiliotoxins (PTXs), are one of several toxins found in the skin of poison dart frogs .Pumiliotoxins (PTXs) là một trong những nhóm chất độc được tìm thấy trong chất bài tiết trên da của các loài ếch độc tiêu phi thuộc họ Dendrobate có nguồn gốc ở Trung và Nam Mỹ.Closely related, though more toxic, are allopumiliotoxins , (aPTXs). Pumiliotoxins là nhóm độc tố thuộc họ ancaloit. Ancaloit trong các tuyến da của ếch có tác dụng như là hóa chất bảo vệ loài ếch này chống lại sự tấn công của kẻ thù.Pumiliotoxins are very poisonous in high concentration. Pumiliotoxins rất độc hại khi ở nồng độ cao. Hàm lượng độc tố trongPumiliotoxins are much weaker than that of the batrachotoxins , they can be between 100-1000 times weaker. pumiliotoxins yếu hơn nhiều hơn so với nhóm độc tố batrachotoxins, hàm lượng độc trong nhóm pumiliotoxins kém hơn từ 100-1000 lần so với nhóm batrachotoxins. There are three different types of this toxin A, B and C. Toxins A and B are a lot more toxic than C. Pumiliotoxins affect the body because they interfere with muscle contraction in the heart and skeletal muscle.Pumiliotoxins có ba loại khác nhau đó là A, B và C. Chất độc A và B là độc hại hơn rất nhiều so với C. Pumiliotoxins ảnh hưởng đến cơ thể bởi vì chúng cản trở co cơ trong tim và cơ xương, nhómThe toxin works by affecting the calcium channels. độc tố này ảnh hưởng đến hoạt động của các kênh canxi. Some of the symptoms of pumiliotoxins are partial paralysis, having difficulty moving, being hyperactive and in some cases it can result in death. Một số triệu chứng của pumiliotoxins là làm cho cơ thể tê liệt, gặp khó khăn khi di chuyển, đôi khi thì gây ra hiếu động và trong một số trường hợp nó có thể dẫn đến tử vong. Arnold Brossi, The Alkaloids, Volume XXI, 1983, pp.190 Pumiliotoxin C (PTX C) là một trong ba nhóm chính của họ ancaloit được tìm thấy đầu tiên trong loài ếch Dendrobate Pumilio, đây là loài ếch rất đa dạng và phong phú sống chủ yếu ở nước Panama. PTX C là một trong những độc tố tiêu biểu có cấu trúc được xác định bởi tia Rơngen. Tên một số loài ếch thuộc họ Dendrobate từ trái sang phải là Dendrobate Pumilio, Dendrobate Auratus, Pendrobate Histrionicus. QUY TRINH TỔNG HỢP Sơ đồ tổng hợp Synthones Cơ chế phản ứng Phản ứng 1 Từ Minh Thạnh, Giáo trình hóa học hữu cơ I, NXB Đại học sư phạm HCM, 2006, trang 145 Phản ứng xảy ra theo cơ chế Diels-Alder kiểu cộng 1,4 của dien liên hợp. Phản ứng cho sản phẩm là một hợp chất có vòng 6 nguyên tử carbon và một nối đôi C=C. Phản ứng 2 Cơ chế của phản ứng này dựa trên phản ứng Wittig - Horner hay còn gọi là phản ứng Horner – Wadsworth – Emmons. Đây là phản ứng giữa một aldehit (hay xeton) với một phosphorus ylides (đây là một muối cacbanion phosphonat) tạo ra alken có cấu hình E là chính. Phản ứng 3 Đây là quá trình khử alken thành alkan dưới tác dụng của Palladin và nhiệt độ thích hợp. Phản ứng 4 Đây là phản ứng phá nhóm bảo vệ amin để tạo thành amin tương ứng dưới tác dụng của xúc tác là CH3COOH, Cu. Phản ứng 5 Ở giai đoạn này xảy ra theo cơ chế khử alkyl hóa, đây là sự phản ứng giữa một amin và một nhóm cacbonyl tạo ra chất trung gian là imin sau đó imin này được khử thành alkan. Do chất phản ứng có nhóm amin và cacbonyl nằm trên cùng một vòng nên phản ứng sẽ tạo ra một bicyclo. Chương II: TỔNG HỢP (-)EPOTHILONE A ôôô TỔNG QUAN Giới thiệu về (-)Epothilone A (-)Epothilone A theo danh pháp IUPAC có tên gọi là (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-((E)-1-(2-metylthiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl)-4,17-dioxabicyclo[4.1.0]heptandecan-5,9-dion. Khối lượng phân tử: 493,66 g/mol Độ hòa tan trong nước: 7g/l Xuất hiện: tinh thể không màu Đọc ngữ âmTừ điển - Xem từ điển chi tiết Công thức phân tử: C26H39NO6S Công thức cấu tạo: Dược lý và ứng dụng J.A. Gewert, J.Görlitzer, S. Götzer, J. Looft, P. Menningen, T. Nöbel. H. Schirok, C. Wulff, Oragnic synthesis Workbook, 2001, pp 59 , Vi khuẩn Sorganium cellulosum 90 Epothilone A và B được phân lập và xác định đặc tính bởi nhóm nghiên cứu của Hofle và Reichenbach khi nghiên cứu về vi khuẩn Sorganium cellulosum 90 (đây là chủng vi khuẩn thuộc nhóm vi khuẩn myxobacteria – vi khuẩn sống chủ yếu trong đất có rất nhiều bộ gen). Từ khi phát hiện ra Epothilones năm 1993 đã có thêm nhiều cuộc nghiên cứu mới để tổng hợp về hợp chất hữu cơ này. Đầu tiên là nhóm nghiên cứu tổng hợp của Danishshefsky, ngay sau đó là nhóm của Nicolaou và Schinzer. Phần lớn sự quan tâm trong nhóm Epothilones là hiệu quả của tính diệt nấm của nó và đặc biệt là hoạt động của họ chống lại các khối u trong cơ thể giúp trị bị ung thu. Epothilones có cấu trúc khác với Taxol (đây là một chất kháng ung thư) nhưng lại có tác dụng trị ung thư tương tự như Taxol. Giống như Taxol, Epothilones gây ức chế các microtubuli chức năng (là loại vi ống rất cần thiết cho sự phân chia tế bào trong cơ thể người). Epothilones cho thấy có độ hoạt động cao hơn Taxol khoảng 1.000-5.000 lần trong việc kháng ung thư và lại ít gây ra tác dụng phụ hơn. Một lợi thế khác của Epothilones đối với các điều trị ứng dụng là có khả năng hòa tan nước và khả năng tiếp cận thông qua quá trình lên men cao. Đến năm 2008, người ta đã phân lập được khoảng sáu hợp chất Epothilone (Epothilone từ A đến F). Sau đây là một trong các quy trình tổng hợp Epothilone A (một trong các nhóm Epothilones) do nhà nghiên cứu Shinzer tổng hợp năm 1997. QUY TRÌNH TỔNG HỢP Sơ đồ tổng hợp J.A. Gewert, J.Görlitzer, S. Götzer, J. Looft, P. Menningen, T. Nöbel. H. Schirok, C. Wulff, Oragnic synthesis Workbook, 2001, pp 60,61 Synthones J.A. Gewert, J.Görlitzer, S. Götzer, J. Looft, P. Menningen, T. Nöbel. H. Schirok, C. Wulff, Oragnic synthesis Workbook, 2001, pp 75 CƠ CHẾ PHẢN ỨNG Giai đoạn (1) Phản ứng 1 Đây là giai đoạn bảo vệ một đầu nhóm chức rượu diol bằng tác nhân TBSCl tạo ra ete TBS. Phản ứng 2 Thomas and Laue and Andreas Plagens, Named organic reactions 2nd edition, 2005, pp. 275 Bước tiếp theo này là giai đoạn oxi hóa nhóm rượu còn lại thành aldehit tương ứng dựa trên phản ứng oxi hóa Swern. Phản ứng này Swern lúc đầu dùng DMSO phản ứng với Oxalyl clorua để tạo thành các ion sulfonium, sau đó các ion này sẽ oxi hóa chyển hóa rượu thành aldehit. Phản ứng 3 Giai đoạn cuối của phản ứng (1) này là sự chuyển hóa aldehit ở trên thành rượu mới có tính lập thể. Cơ chế của phản ứng allyl hóa này tương tự như phản ứng cộng aldol. Phản ứng allyl hóa này tạo ra cấu dạng ghế bền vòng sáu cạnh theo kiểu cấu trúc cạnh của Zimmerman – Traxles. Cấu dạng ghế theo Zimmerman – Traxles Sau đó tác nhân Nucleophil là H2O2 sẽ tấn công vào hợp chất trên tạo thành rượu mới. Giai đoạn (2) Phản ứng 1 Giai đoạn đầu của phản ứng là sự bảo vệ nhóm chức rượu bằng tác nhân axeton với xúc tác là CuSO4 và CH3COOH. Kết quả là tạo nên vòng axetonit (B1). Phản ứng 2 Nối đôi trên vòng sẽ tiếp tục bị oxi hóa theo phương pháp Võ Thị thu Hằng, Hóa học lập thể, 2003, trang 141 Lemieux – Johnson. Quá trình này sử dụng tác nhân oxi hóa là Osmium tetroxit (OsO4) sẽ tạo ra sản phẩm diol ở dạng cis-diol. Và rượu diol tiếp tục bị oxi hóa dưới tác nhân là NaIO4 tạo thành sản phẩm aldehit. Dieste của acid periodic Giai đoạn (3) Phản ứng 1 phản ứng Grignard Giai đoạn này dựa trên phản ứng Grignard là phản ứng giữa hợp chất cơ Mg với nhóm chức aldehit của chất (E) theo cơ chế phản ứng cộng tạo ra sản phẩm rượu bậc 2. Phản ứng 2 Rồi sau đó sản phẩm rượu này sẽ tác dụng với tác nhân oxi hóa là TPAP chuyển thành xeton tương ứng. Giai đoạn (4) Phản ứng 1 Acid hept-6-enoic phản ứng với thionyl clorua (SOCl2) tạo ra acid clorua tương ứng. Phản ứng 2 Acid clorua tiếp tục phản ứng với anion của tác nhân oxi hóa Evan ( tác nhân này đóng vai trò tạo nên cấu trúc lập thể cho phân tử) để hình thành N-acyloxazolidinon (E2). Phản ứng 3 Hợp chất (E2) tác dụng tiếp với với Natri hexamethyldisilazit (viết tắc là NaHMDS) hình thành nên phức (E3), phức này hình thành như tạo một bước đệm trung gian cho sự tấn công của nhóm –CH3 vì nhóm isopropyl đã định hướng ở bên dưới mặt phẳng phân tử nên khi nhóm –CH3 tấn vào sẽ định hướng ở nửa bên trên của mặt phẳng phân tử hình thành nên phân tử (F). Giai đoạn (5) Phản ứng 1 Tác nhân Evan gắn trên hợp chất (F) bị cắt đứt bởi một tác nhân khử mạnh là LiAlH4 và chất khử này cũng chuyển nhóm cacbonyl thành rượu bậc 1 (F1). Phản ứng 2 Sau đó (F1) sẽ chuyển hóa thành aldehit (G) bởi phản ứng oxi hóa Swern. Cơ chế phản ứng tương tự như phản ứng 2 của giai đoạn (1) chuyển hóa chất (A) sang (B) ở trên. Giai đoạn (6) Bước đầu xeton (D) bị khử proton bởi base LDA (đây là base thường dùng trong các phản ứng tạo cấu trúc lập thể phân tử theo mô hình Ireland) tạo ra Z enolat. Sau đó hợp chất Z enolat này sẽ tấn công vào aldehit (G) tạo ra hợp chất (H). Cấu dạng ghế khi tấn công vào aldehit sẽ tạo nên một sự ổn định lập thể để cho phân tử tạo thành có trấu trúc bền vững nhất. Z enolat Giai đoạn (7) Phản ứng 1 Rượu bậc hai (I) được bảo vệ bởi tác nhân TBSCl trong điều kiện xúc tác thích hợp tạo ete TBS. Phản ứng 2 , J.A. Gewert, J.Görlitzer, S. Götzer, J. Looft, P. Menningen, T. Nöbel. H. Schirok, C. Wulff, Oragnic synthesis Workbook, 2001, pp 69 Đây là phản ứng oxon hóa chuyển nối đôi thành gốc cacbonyl C=O tạo ra hợp chất (I2). Phản ứng 3 Phản ứng này xảy ra theo cơ chế phản ứng của Horner – Wadsworth – Emmons. Nối đôi C=C được tạo thành bởi sự ngưng tụ giữa nhóm cacbonyl và muối của Li (do nBuLi phản ứng với hợp chất (J) tạo thành). Cơ chế phản ứng xảy ra tương tự như phản ứng 2 của chương I ở trên. Giai đoạn (8) Phản ứng 1 Dưới tác dụng của ion F- trong acid HF trong điều kiện có mặt của các mãnh nhỏ thủy tinh sẽ phá hủy có chọn lọc một trong hai nhóm TBS ete để tạo thành rượu bậc một (K1). Phản ứng 2 Sau đó rượu bậc một này sẽ oxi hóa lên tạo thành aldehit bằng tác nhân oxi hóa là Dess-Martin periodinan (viết tắc là DMP). DMP là một hợp chất iốt hypervalent (vì nguyên tử iốt chứa hơn 8 electron hóa trị ở lớp ngoài cùng), hợp chất này cung cấp cho các quá trình oxy hóa chọn lọc rượu thành aldehit hay xeton.The oxidation is performed in dichloromethane or chloroform at room temperature, and is usually complete within 0.5 - 2 hours. Quá trình oxy hóa này được thực hiện trong diclorometan hoặc cloroform ở nhiệt độ phòng và thường được hoàn thành trong vòng 0,5-2 giờ. Products are easily separated from the iodo-compound byproduct after basic work-up. Giai đoạn (9) Phản ứng 1 Thomas and Laue and Andreas Plagens, Named organic reactions 2nd edition, 2005, pp. 294 Phản ứng xảy ra theo cơ chế phản ứng Wittig chuyển hóa aldehit thành anken. Bước đầu tiên của phản ứng Wittig là sự chuẩn bị muối Phosphonium bậc bốn sau đó muối này bị khử proton trong môi trường base NaNH2 tạo thành Phosphorus ylide. Phosphorus ylide này chính là tác nhân nucleophil tấn công vào aldehit (L) tạo ra anken (L1). Phản ứng 2 Phản ứng tiếp theo là sự khử nhóm tert-butylsilyl trong ete TBS ở (L1) nhờ tác nhân khử là F- trong TBAF tạo ra nhón rượu tương ứng. Giai đoạn (10) Phản ứng 1 Vòng axetonit bảo vệ nhóm rượu được phân cắt ra trả lại hai nhóm chức của rượu bằng tác nhân oxi hóa là PPTS. Phản ứng 2 Các nhóm chức rượu tiếp tục được bảo vệ bởi một thuốc thử hoạt động của silyl là TBSOTf (TBS triflat) thành ete TBS. Phản ứng 3 Đây là gian đoạn phá hủy chọn lọc một trong các ete TBS để tạo thành rượu bậc một mới mục đích chuẩn bị cho sự tạo thành acid ở phản ứng tiếp theo. Phản ứng 4 Với điều kiện xúc tác và chất phản ứng phù hợp nhóm chức rượu được chuyển hóa thành acid. Giai đoạn (11) Phản ứng 1 J.A. Gewert, J.Görlitzer, S. Götzer, J. Looft, P. Menningen, T. Nöbel. H. Schirok, C. Wulff, Oragnic synthesis Workbook, 2001, pp 72 DCC (Dicylohexylcacbodimiimit) tấn công vào acid (N) như một tác nhân Nucleophil tạo ra O-acylsourea (người ta xem đây như là một nguồn este cacboxylic). Nguồn este đóng vai trò như một tác nhân Nucleophil tấn công tiếp vào rượu (M) tạo ra este (Q) và một dẫn xuất của ure. Phản ứng 2 J.A. Gewert, J.Görlitzer, S. Götzer, J. Looft, P. Menningen, T. Nöbel. H. Schirok, C. Wulff, Oragnic synthesis Workbook, 2001, pp 73 , Đây là gian đoạn đóng vòng dựa trên cơ chế hoán vị anken. Anken hoán vị là một phản ứng cân bằng. Người ta cho rằng bước đầu tiên anken (Q) tác dụng với xúc tác [RuCHPh]Cl2.(PCy3)2 tạo ra sản phẩm một đầu có nối đôi đầu còn lại là sự đóng vòng cylco người ta thường gọi sản phẩm đó là metallacylcobutan (Q1) ( vòng cyclo bốn cạnh và có gắn với kim loại).Sau đó vòng cyclo tách ra tạo metallacacben (Q2) và một anken. Tiếp đó là tự sự đóng vòng của sản phẩm (Q2) trả lại xúc tác ban đầu và sinh ra (O). Xúc tác [RuCHPh]Cl2.(PCy3)2 do nhà hóa học Robert H.Grubbs tìm ra. Năm 2005 ông cùng với Richard R. Schrock và Yves Chauvin nhận được giải Nobel Hóa học cho việc phát minh ra chất xúc tác cho lĩnh vực hoán vị anken này. Công thức lập thể [RuCHPh]Cl2.(PCy3)2 là Cơ chế của phản ứng tạo ra hợp chất (O) là Gọi nhóm là M Giai đoạn (12) Phản ứng 1 Dưới tác dụng của chất khử HF tấn công vào este TBS tạo ra nhóm chức rượu tương ứng. Phản ứng 2 Sự đóng vòng epoxit xảy ra ở giai đoạn cuối của quá trình với sự góp mặt của tác nhân dimetyldioxiran tạo nên vòng epoxit. Do trong hợp chất có hai vị trí nối đôi nên sản phẩm tạo thành tại vị trí nối đôi cấu tạo nên hợp chất (-)Epothilone A chỉ đạt được hiệu suất là 48%. GHI CHÚ CHỮ VIẾT TẮT CSA Acid (+)campho-10-sulfonic DCC 1,3-Dicyclohexylcacbodiimit DMAP 4-Dimetylaminopyridin DMF N,N-Dimetylformamit DMSO Dimetylsulfoxit Et2O Dietyl ete Ipc2B- Isopinocamphorylboran LDA Lithium diisopropylamit MS ray phân tử NMO N-Metylphocmonlin-N-oxit NaHMDS Natri hexametyldisilazan PPTS Pyridinium p-toluensulfonat RT nhiệt độ phòng TBAF Tetrabutylammonium florua TBS Tert-butyldimetylsilyl TBSCl Tert-butyldimetylsilyl clorua TBSF Tert-butyldimetylsilyl florua THF Tetrahydrofuran TPAP Tetrapropylammonium perruthenat TÀI LIỆU THAM KHẢO Sách tiếng Việt Võ Thị thu Hằng, Hóa học lập thể, 2003, NXB Đại học sư phạm HCM Từ Minh Thạnh, Giáo trình hóa học hữu cơ I, 2006, NXB Đại học sư phạm HCM Sách tiếng Anh Arnord Brossi, The Alkaloids, Volume XXI, 1983 J.A. Gewert, J.Görlitzer, S. Götzer, J. Looft, P. Menningen, T. Nöbel. H. Schirok, C. Wulff, Oragnic synthesis Workbook, 2001 Thomas and Laue and Andreas Plagens, Named organic reactions 2nd edition, 2005 Trang web